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L’influenza della genetica nella trasmissione dei disturbi psichiatrici

Negli ultimi 20 anni numerosi studi hanno evidenziato come variazioni strutturali del genoma umano, specialmente  nel numero di copie delle sequenze di DNA, siano importanti fattori causali per la schizofrenia e nei disturbi ad essa correlati[1].
L’identificazione del cambiamento del numero di copie delle sequenze di DNA ha permesso di mettere in luce i meccanismi del funzionamento di alcuni disturbi e delle loro correlazioni genetiche[2], ad esempio nel caso del disturbo bipolare grave, nell’autismo, nel ritardo mentale e nell’epilessia. Relativamente a tale argomento, Ingason et al.[3]hanno apportato nuovi dati a conferma del fatto che condizioni neuropsichiatriche, tra loro prima intese come slegate, possano invece condividere fattori causali legati a cambiamenti strutturali non direttamente visibili nel cariotipo standard.

Inoltre è stato individuato come decisivo in questi termini la trasmissione in linea genitoriale della variazione del numero di copie delle sequenze di DNA , in particolare il duplicato che del braccio lungo prossimale (q) del cromosoma 15.
Ampie variazioni ampie del numero di copie di DNA che ricorrono in soggetti che non hanno tra loro legami di parentela, incluse le perdite e le duplicazioni, sono risultate associate a disturbi del genoma[4]. Quelle che portano ad una chiara evidenza di schizofrenia includono deterioramenti delle regioni 22q11.2, 1q21.1, e15q13.3.
In generale, oltre il 20% delle persone affette da schizofrenia hanno tale numero di variazioni di copie di DNA[5].
L’autismo ed il ritardo mentale sono state le prime due condizioni di disagio ad essere associate ad un eccesso di copie di DNA di tali regioni; le duplicazioni delle sequenze 15q11-q13 sono quindi le anomalie maggiormente frequenti nell’autismo e compaiono in una percentuale di pazienti pari allo 0.5%–3%[6].
 
Figura 1. Regione cromosomica 15q11.2-q13.3, Numero di variazioni e Disturbi ad essa associati.

Genetica disturbi psichiatrici



Quello che rende speciale il numero di varianti in questa regione è, oltre alla struttura genomica,  le influenze trasmesse dai genitori. La maggior parte dei duplicati associati all’autismo infatti sono di origine materna[7]. La prevalenza di disturbi psicotici è significativamente maggiore in coloro che hanno due copie di DNA in linea materna rispetto a coloro che hanno un deterioramento nella regione 15q11-q13 del cromosoma paterno. Questo suggerisce che un eccesso di copie 15q11-q13 in linea materna giochi un ruolo più importante che l’assenza di copie in linea paterna, nell’aumentare il rischio di disturbo psichiatrico.

Studi quali quello condotto da Ingason e coll. Aprono quindi le porte ad una più profonda conoscenza della molteplicità di forme espressive del genoma nei disturbi mentali ed avvicina ancora di più alla personalizzazione del trattamento di pazienti affetti da schizofrenia[8].

Dott.ssa Gaia Del Torre


[1] Bassett AS, Scherer SW, Brzustowicz LM: Copy number variations in schizophrenia: critical review and new perspectives on concepts of genetics and disease. Am J Psychiatry 2010; 167:899–914
[2] Insel TR: Rethinking schizophrenia. Nature 2010; 468:187–193
[3] Ingason A, Kirov G, Giegling I, Hansen T, Isles AR, Jakobsen KD, Kristinsson KT, le Roux L, Gustafsson O, Craddock N, Möller H-J, McQuillin A, Muglia P, Cichon S, Rietschel M, Ophoff RA, Djurovic S, Andreassen OA, Pietiläinen OPH, Peltonen L, Dempster E, Collier DA, St. Clair D, Rasmussen HB, Glenthøj BY, Kiemeney LA, Franke B, Tosato S, Bonetto C, Saemundsen E, Hreidarsson SJ, GROUP Investigators, Nöthen MM, Gurling H, O’Donovan MC, Owen MJ, Sigurdsson E, Petursson H, Stefansson H, Rujescu D, Stefansson K, Werge T: Maternally derived microduplications at 15q11-q13: implication of imprinted genes in psychotic illness. Am J Psychiatry 2011; 168:408–417.
[4] Lupski JR, Stankiewicz P: Genomic disorders: molecular mechanisms for rearrangements and conveyed phenotypes. PLoS Genet 2005; 1:e49
[5] Bassett AS, Costain G, Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ: Clinically detectable copy number variations in a Canadian catchment population of schizophrenia. J Psychiatr Res 2010; 44:1005–1009.
[6] Hogart A, Wu D, LaSalle JM, Schanen NC: The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13. Neurobiol Dis 2010; 38:181–191
[7] Hogart A, Wu D, LaSalle JM, Schanen NC: The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13. Neurobiol Dis 2010; 38:181–191.
[8] Am J Psychiatry 168:350-353, April 2011 Parental Origin, DNA Structure, and the Schizophrenia Spectrum Anne S. Bassett, M.D., F.R.C.P.C.

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