Recenti Ricerche Sugli Antidepressivi

Sonia Pasquinelli e Mauro Cavarra

La depressione potrebbe essere definita la malattia del ventunesimo secolo, non solo per i dati epidemiologici della stessa, ma anche per l’attenzione che le si riserva, per lo spazio che trova sui mezzi di comunicazione. Ma cosa è la depressione?

Viene inclusa in una classe diagnostica più vasta, i disturbi dell’umore, che comprende tra gli altri la mania ed il disturbo bipolare. Parlando di depressione ci si riferisce in genere alla cosiddetta depressione maggiore, patologia nella quale il paziente avverte un peggioramento del proprio funzionamento, non solo a livello psichico difficoltà a “pensare”, deflessione del tono dell’umore e sensazione di mancanza di forze, ma anche a livello somatico, cicli sonno-veglia alterati, notevole riduzione dell’appetito e del desiderio sessuale. Ma cosa ci consente di dire che la depressione sia effettivamente una malattia e non un semplice “sentirsi giù”?

Un’ evidenza proviene dai colloqui con questi pazienti, che il più delle volte manifestano non tanto un umore triste come tutti noi lo conosciamo, piuttosto una generale perdita di sensibilità affettiva, come se la realtà circostante fosse del tutto indifferente. Inoltre l’individuo sano modula il suo stato d’animo in base alle circostanze, modulabilità questa assente nel paziente depresso che, indipendentemente da ciò che gli succede, mantiene il suo umore deflesso. Caratteristiche di questa patologia sono ciclicità e frequente remissione spontanea: si è osservato infatti che, nella maggior parte dei casi, il paziente depresso “guarisce da sé”, col semplice trascorrere del tempo. Il problema però è che questi periodi depressivi possono raggiungere intensità tali da compromettere la qualità della vita del soggetto in modo drastico, durare mesi o addirittura anni.

Grande slancio alla ricerca venne dato nel momento in cui fu dimostrato sperimentalmente che il paziente depresso presenta alterazioni della funzionalità cerebrale, e che queste coinvolgono non un’area specifica, bensì una rete complessa di strutture sia corticali che profonde dell’encefalo. Questo conferma al di là di ogni ragionevole dubbio che quando si parla di depressione si intende una malattia a tutti gli effetti, ed il passo successivo all’identificazione di una patologia, sta nella ricerca di una cura.

Ad oggi, una terapia combinata e sequenziale del disturbo depressivo sembrerebbe essere la più consigliata, in particolare nelle sue forme croniche1.

Con trattamento integrato o combinato dei disturbi psichiatrici intendiamo la prescrizione simultanea di farmacoterapia e di psicoterapia. È necessario precisare che, al fine di promuovere una terapia combinata valida, l’intervento psicoterapico deve mantenere la propria specificità e rispettare riferimenti teorici e precisi procedimenti tecnici. Spesso si pensa alla psicoterapia come ad un’alternativa alla cura farmacologica, sottovalutando i potenziali benefici di un affiancamento delle due tecniche, come la riduzione dei sintomi e il conseguente aumento dell’autostima, un miglioramento dell’accesso cognitivo e verbale, ma anche di funzioni quali memoria, attenzione, concentrazione e motricità. Infine, questa “alleanza terapeutica” favorirebbe l’espressione delle emozioni e dei sentimenti, e l’allentamento delle resistenze psicologiche all’assunzione di farmaci.

I medici consigliano di usare prudenza nel prescrivere psicofarmaci, e, sottolineando l’ampia eterogeneità dei disturbi depressivi, sia per quanto riguarda la sintomatologia clinica, sia in rapporto ai fattori scatenanti, insistono sulla necessità di analizzare accuratamente ogni caso per valutare aspetti psichici e biologici e solo in seguito programmare un protocollo di interventi che preveda l’eventuale adozione di presidi farmacologici.

Eppure il consumo di farmaci antidepressivi è in netto aumento: secondo il British Medical Journal il numero delle prescrizioni nella sola Gran Bretagna si sarebbe più che triplicato nell’arco di undici anni (dal 1991 al 2002).

È vero che le patologie genericamente inquadrabili all’interno del contesto diagnostico di ‘depressione’ sono in progressivo e costante aumento. Infatti secondo le previsioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità tra 14 anni la depressione sarà la seconda malattia in tutto il mondo, Italia compresa.

Si potrebbe pensare che il consumo dei farmaci antidepressivi aumenti perché sono in aumento le depressioni, ma si può anche pensare che le depressioni aumentino perché i farmaci non le curano: dipende semplicemente dall’ipotesi di partenza con la quale intendiamo approcciare il problema.

Essendo stata accertata una corrispondenza fra depressione e insufficiente disponibilità di uno o più fra tre neurotrasmettitori – serotonina, noradrenalina e dopamina – la terapia farmacologica mira a normalizzarne l’equilibrio alterato.

Gli psicofarmaci costituiscono un argomento piuttosto controverso, che tocca paure ancestrali dell’uomo mirabilmente riassunte da Stevenson ne “Lo strano caso del Dott. Jekill e Mr. Hyde”. L’idea che una pillola, o una fiala, possa alterare al nostra capacità di giudizio, di scelta, addirittura la nostra personalità, appare piuttosto inquietante. Al di là di queste considerazioni però abbiamo i casi di pazienti che grazie all’assunzione di tali sostanze hanno potuto condurre una vita normale, lontana dai sanatori in cui venivano rinchiusi i “matti” non molto tempo fa.

Una notizia confortante in merito proviene da uno studio recente pubblicato sulla rivista Science condotto da José Fernando Maya Vetencourt, della scuola normale superiore di Pisa. Con un’equipe di ricercatori ha condotto degli esperimenti sulla corteccia visiva dei topi dimostrando che l’assunzione prolungata di Fluoxetina (principio attivo del noto antidepressivo Prozac), promuove la plasticità cerebrale, cioè la capacità della corteccia di andare incontro a riorganizzazioni strutturali e funzionali2.

L’esperimento è stato condotto su topi a cui veniva oscurato sperimentalmente un occhio mediante sutura della palpebra. I campioni sono poi stati divisi in gruppo sperimentale (a cui veniva somministrata la fluoxetina) e gruppo di controllo. La ricerca si è svolta in due fasi: la prima è consistita nel vedere a che modificazioni sarebbe andata incontro la corteccia visiva (la parte del cervello preposta all’analisi degli stimoli visivi) in seguito alla deprivazione degli stimoli provenienti da un occhio; la seconda fase consiste invece nell’apertura dell’occhio chiuso, nella chiusura di quello aperto e nell’analisi delle ripercussioni corticali seguite all’intervento.

Quello che già era noto ai ricercatori è che in seguito ad un intervento di deprivazione monoculare, la corteccia visiva va incontro a dei processi di riorganizzazione che favoriscono, con l’aumento di connessioni e di popolazione neuronale, la parte che riceve informazioni a scapito di quella cieca. Questa capacità di riorganizzazione, alta in soggetti giovani, decade nel corso della vita stabilizzandosi in età adulta. Il risultato sorprendente riguarda la velocità di riorganizzazione sia nella prima che nella seconda fase dello studio nei soggetti sperimentali. Nella prima fase si è osservato che i topi trattati con fluoxetina subivano una riorganizzazione più rapida della corteccia visiva rispetto ai topi del gruppo di controllo, mentre nella seconda fase, all’apertura dell’occhio precedentemente oscurato, il gruppo sperimentale dimostrava una rapida riorganizzazione della corteccia, al contrario dei topi del gruppo di controllo che non andarono incontro a nessuna riorganizzazione. A supporto di questi dati sono state compiute rilevazioni comportamentali volte a misurare l’acuità visiva nei soggetti: mentre i topi del gruppo di controllo non recuperavano il deficit visivo, quelli del gruppo sperimentale riacquisirono in breve la piena funzionalità. Ma come si spiegano questi risultati?

La fluoxetina sembra stimolare la produzione nel cervello di una proteina, il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), che contribuisce alla sopravvivenza dei neuroni già esistenti, ne promuove la formazione di nuovi e favorisce la creazione di sinapsi. Il fatto che topi nati con difetti congeniti nel sistema di produzione di questa proteina vadano incontro a gravi deficit sensomotori ed in genere a morte precoce, fa supporre che si tratti di un componente fondamentale nello sviluppo neurale. Inoltre il BDNF inibisce l’attività inibitoria intra-corticale operata dal sistema GABAergico che sembra essere responsabile della ridotta plasticità del cervello adulto. Ma per quanto riguarda gli effetti sull’uomo?

Alcuni studi dimostrano un aumento dell’attività neuronale registrata a livello della corteccia visiva in seguito a presentazione di stimoli a soggetti sani che hanno assunto fluoxetina. Questo segnale viene interpretato dai ricercatori come un effetto dell’aumentata plasticità cerebrale. Queste scoperte suggeriscono che almeno parte dell’effetto sull’umore del paziente depresso sia dovuto a riorganizzazioni promosse dalla fluoxetina in altre parti del cervello, come i centri di regolazione del’umore.

Reale efficacia o Effetto Placebo?

Eppure, l’entusiasmo per gli effetti degli antidepressivi non è condiviso dalla totalità del panorama scientifico. Le critiche mosse all’assunzione di psicofarmaci sono sempre più incalzanti, e denunciano da un lato i presunti effetti collaterali di queste sostanze, dall’altro – notizia recente ed ancora più disarmante- una supposta inefficacia dei trattamenti.

E’ quanto conclude lo studio condotto dall’equipe del professor Irving Kirsch, dell’Università’ di Hull, i cui risultati sono pubblicati sulla rivista on-line “Public Library of Science (PLoS) Medicine”3.

Lo studio, ha precisato il ricercatore, è stato presentato alla FDA (Food and Drug Administration, l’ente americano per il controllo sui farmaci) e sarà sottoposto anche alle autorità regolatorie europee.

Secondo questa ricerca gli antidepressivi, come ad esempio il Prozac, indurrebbero miglioramenti insufficienti per essere considerati efficaci. L’Istituto nazionale per l’eccellenza clinica (NICE) stabilisce infatti che sono necessari tre punti sulla scala Hamilton per stabilire una differenza clinica significativa tra l’effetto del farmaco e quello del placebo , eppure la differenza emersa dallo studio risulta essere nettamente inferiore.

Sia il NICE che l’FDA hanno approvato l’uso commerciale basandosi su set di dati sperimentali pubblicati, da cui risultavano effetti terapeutici molto più evidenti. Per giungere alle sue conclusioni, Kirsch ha analizzato gli studi che le case farmaceutiche presentarono all’FDA per ottenere l’approvazione del farmaco, criticando il fatto che venissero presi in considerazione esclusivamente quei set di dati che esponevano risultati in linea con gli interessi delle case farmaceutiche.

“Stando ai risultati – ha osservato il professor Kirsch – non sembrano esserci motivi per prescrivere gli antidepressivi se non alle persone affette da depressione grave, qualora le terapie alternative non abbiano prodotto effetti.”

Difatti lo studio, condotto su sei dei più noti antidepressivi, tra cui Prozac, prodotto dalla Ely Lilly, Seroxat, dalla GlaxoSmithKline, ed Efexor, della Wyeth, mostra che sono efficaci solo su una parte minima dei depressi più gravi.

“Quello che non mi aspettavo- ha aggiunto il ricercatore riferendosi ai casi non gravi- è che la risposta al placebo sarebbe stata così alta. Tanto alta che la differenza tra la risposta al farmaco e la risposta al placebo è irrilevante da un punto di vista clinico. Un’altra cosa che ho scoperto è che non c’è una relazione tra la quantità di farmaco assunto e il suo effetto. La mancanza della risposta alla dose, oltre alla minima differenza tra effetto del farmaco e del placebo, fa pensare che anche la risposta al farmaco, in gran parte, non sia altro che una risposta placebo”.

Un’ulteriore considerazione proposta dagli autori nasce dal confronto con altri farmaci: l’effetto placebo contro il dolore, per esempio, spiega il 50% della risposta che si può ottenere con un antidolorifico. Nel caso degli antidepressivi l’effetto placebo è eccezionalmente grande, poiché responsabile di più dell’80% dei risultati positivi nei casi di depressione moderata e grave. L’importanza dell’effetto scema al diminuire della severità dei sintomi.

Luci ed ombre, dunque, di quelli che oggi costituiscono una tra le classi di farmaci più vendute nei paesi occidentali. Mentre da una parte numerosi psichiatri, nonché le case farmaceutiche dirigono l’attenzione verso le cure strettamente farmacologiche, studiosi come Kirsch, premono verso la parte opposta, affermando che esistono valide cure alternative, come la psicoterapia, che non presentano alcun effetto collaterale. Al di la di chi abbia ragione o torto è innegabile che ci troviamo a un punto di svolta nello studio del funzionamento del cervello, della mente, dell’uomo.

1. S. Bellino, M. Zizza, R. Di Lorenzo, E. Paradiso, R. Falakfarsa, M. Fulcheri, F. Bogetto – Vol. 8, December 2002,issue 4, Italian journal of psychopatology

2. The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual Cortex José Fernando Maya Vetencourt, et al. Science 320, 385 (2008);

3. Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration; Irving Kirsch , Brett J. Deacon , Tania B. Huedo-Medina , Alan Scoboria , Thomas J. Moore , Blair T. Johnson; PLoS Medicine (2008)

Video YouTube: Antidepressivi e effetto placebo